Sønderborg Slot er grundlagt som borg i første halvdel af 1200-tallet, samtidig med anlægget af købstaden Sønderborg. Ud fra et centralt tårn udviklede borgen sig gennem middelalderen til en af rigets stærkeste fæstninger med et ringmursanlæg, hjørnetårne og flere murede bygninger. Det var i denne store borg at Christian 2. sad som fange i årene 1532-49.
1550-71 blev borganlægget af Kong Christian 3. og Dronning Dorothea bygget om til et firefløjet slot i renæssancestil med tårne og prydgavle. Hele nordfløjen indrettedes som fyrstebolig med to lejligheder på 1. sal, Riddersal og forgemakker på 2. sal og i stueetagen anlagdes slotskirken. Den blev indrettet af Dronning Dorothea er i dag Danmarks ældste fyrstelige protestantiske kapel og samtidig Nordens ældste renæssanceinteriør.
Efter Dronning Dorotheas død 1571 blev Sønderborg Slot hovedsæde for Hans den Yngre, hertug af Sønderborg. Hertugdømmet blev senere opdelt i en række mindre hertugdømmer, og 1667 blev hertugdømmet Sønderborg inddraget af kongen efter at være gået fallit.
Efter krige og forfald blev slottet 1718-22 forenklet og ombygget i barok stil med store, ensartede vinduer af amtmand von Platen. I 1764 blev Sønderborg Slot overgivet til de augustenborgske hertuger, men igen inddraget efter borgerkrigen 1848-50.
I perioden 1852-64 var slottet dansk kaserne, og 1867-1919 var det, efter tabet af Slesvig, preussisk infanterikaserne. Efter genforeningen i 1920 solgte den retmæssige ejer hertug Ernst Günther i 1921 slottet til den danske stat. Slottet hører i dag under Styrelsen for Slotte og Kulturejendomme. I årene 1964-73 gennemførte en gennemgribende restaurering af bygningerne.
Det første museum for Als og Sundeved blev åbnet i 1908 i Sønderborg af den nystiftede forening ”Altertumsverein – Verein zur Pflege der Heimatkunde / Foreningen til Bevarelse af Oldsager og Oldtidsminder”. I 1921 fik museet til huse på Sønderborg Slot og blev i 2006 en del af det nye Museum Sønderjylland.